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 習慣性流產的評估與治療(a committee opinion from ASRM)
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趙光漢醫師 蔣依婷醫師 鍾繼賢醫師 /臺灣生殖醫學會 |
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美國生殖醫學會執行委員會於2012 年公布了有關「評估與治療習慣性流產」的最新意見。整理如下，以資會員參考，做為臨床上處理習慣性流產病人的依據。
臨床上可認知的流產約佔所有懷孕的15-25%，10 週以前偶發性的流產大部份來自染色體數目異常，尤其是trisomy、monosomy 和polyploidys。過去，習慣性流產是指連續三次或三次以上自然的流產；現在，已改為兩次或兩次以上臨床懷孕失敗的特定疾患。目前估計約有少於5% 的婦女會經歷連續兩次流產，只有1% 會經歷三次或三次以上。
誰需要評估？
所謂「臨床」懷孕是指有超音波或組織病理檢查證實之懷孕。一般來說，三次或三次以上的流產閾值是用於流行病學研究；只要有兩次第一孕期的流產，就可以開始做全面、循序的臨床評估了。
習慣性流產的病因探索與處置
細胞遺傳異常
早期流產約有60% 是偶發的染色體異常，其中主要是tirsomy，與年紀有關。在評估習慣性流產時，需要做夫妻染色體檢查，以偵測平衡性染色體構造異常。其主要可分兩種：一種是相互易位 (reciprocal translocation)，另一種是羅伯遜易位 (Robertsonian translocation)，習慣性流產的病人約有2-5% 是此問題。所以遺傳詢是非常重要的，以後生下正常胎兒的機率與涉及哪種染色體以及哪種易位有關。我們可以做胚胎著床前基因診斷、絨毛膜取樣或羊膜穿刺來偵測胎兒的基因異常；經由植入篩選後正常的胚胎或配子捐贈來做治療。然而，現在有限的資料顯示，這些病人利用試管嬰兒/ 著床前基因診斷，每個週期的活產率為31-35%，而自然受孕的累積活產率為55-74％，因此目前並無足夠的資料顯示試管嬰兒/ 著床前基因診斷可以改善活產率。
抗磷脂症候群
抗磷脂症候群與習慣性流產有關。一般同意5-20％習慣性流產的病人有抗磷脂抗體，主要是狼瘡抗凝血因子 (Lupusanticoagulant, LA)、抗心磷脂抗體 (Anti-cardiolipin antibody) 和β2- 醣蛋白I 抗體 (Anti-beta-2 glycoprotein I)。但是除了抗心磷脂抗體，檢查的方法仍未標準化。抗磷脂抗體對滋養細胞有許多作用：包括抑制其分化和入侵脱膜，引起細胞衰亡，並造成發炎反應。偵測抗磷脂抗體是評估自體免疫流產仍受爭論的議題，因為抗磷脂抗體相當多樣。最近Anti-phospholipid consensusgroup 結論：當母方構造異常和賀爾蒙異常，以及夫妻雙方染色體異常排除後，有三次或三次以上十週以前的不明原因流產，或是有一次超過十週且胎兒外觀正常的不明原因流產，才需要檢驗抗磷脂抗體。而標準的治療方式應同時包含低劑量阿斯匹靈和肝素兩項，比單獨使用阿斯匹靈好。至於低分子量肝素的效果，目前並未確認。至於使用類固醇非但不會改善懷孕率，還會增加妊娠性高血壓和妊娠性糖尿病的風險。
構造異常
先天性子宮異常與第二孕期的流產有關。雖說其在第一孕期習慣性流產的角色仍有爭議，但是此時評估子宮構造仍廣為大家所建議。重要的先天性子宮異常包括：單角子宮 (unicornuate)、雙子宮症 (didelphia)、雙角子宮 (bicornuateuterus)，隔膜性子宮 (septate uterus) 或弓狀子宮 (arcuate uterus)，約佔習慣性流產的12.6%。其與高發生率的流產有關：隔膜性子宮有44.3% 的機率，雙角子宮有36.0% 的機會；而弓狀子宮有25.7% 的機率。特別是修正隔膜性缺陷可以改善活產率，但仍缺乏隨機的試驗。
至於子宮內沾黏、子宮肌瘤和子宮內膜瘜肉，手術治療是否能減少流產仍有爭議。因隨機試驗不易施行，現在的共識是若子宮腔缺陷明顯，還是考慮做手術修正。
遺傳性易血栓體質
若病人在複發性危險因子（例如手術）不存在下有靜脈血栓病史，或是其一等親中有已知或疑似之血栓高危險時，應篩檢遺傳性易血栓體質（此特指factory V Leiden、Prothrombin 基因突變、以及蛋白質C、蛋白質S 和antithrombin 之缺乏）。然而，現今並不建議習慣性流產的病人例行篩檢遺傳性易血栓體質。
賀爾蒙和代謝因子
一般認為若母體有內分泌疾病（例如糖尿病、甲狀腺功能異常等）就應評估與治療。不過，只要TSH 在正常範圍（0.1-4.5 uIU/mL）就不需要常規地檢測T4 和抗甲狀腺抗體。且控制良好的糖尿病並非是習慣性流產的危險因子。而泌乳素與排卵功能異常有關。泌乳素過高會改變下視丘- 腦下腺- 卵巢軸的功能，造成濾泡生成和卵子成熟受損或是黃體期縮短。使用dopamine agonist 可以讓泌乳素正常化，改善習慣性流產病人接續懷孕的預後（例如，治療後活產率可以由52.4% 增加到85.7%）。其它賀爾蒙異常的角色仍是未有定論。觀念上，延後著床會增加流產的風險；或是黃體期縮短也與流產有關，但其評估與判讀均不易。因為子宮內膜評估的傳統病理標準並不可靠，因此並不建議常規地做子宮內膜切片。雖然，黃體素對偶發性的流產是無效的，但在習慣性流產病人於每次懷孕前就開始給予黃體素是有些潛在益處的。
感染
目前並沒有具說服力的數據指出：感染會引起習慣性流產。因此，現在沒有明確的適應症要例行偵測感染原或是使用抗生素。
男性因素
標準的精液分析（包含精子的型態）並無法預測習慣性流產。如今，精子DNA 的碎裂是否會造成試管嬰兒周期的流產，仍是矛盾的數據。雖然，習慣性流產先生的精子發生性染色體二體症(disomy) 的機率較高，但流產的胚胎並無此現象。可能是不正常的精子較不易受精，所以並不建議常規地檢測精子的單倍体和DNA 碎裂。
心理因素
流產明顯地會對夫婦產生立即性的心理負擔。因此，在追蹤評估時和隨後的懷孕都要瞭解此一效應。有一非隨機的研究指出：給予溫柔愛心的照護（包含心理支持、每週超音波檢查和醫療諮詢、並避免粗重的工作、旅遊和性生活）可以讓活產率由36% 提昇至85%。雖然，心理因素引起習慣性流產的角色仍未有定論，然而仍建議對這些病人提供心理支持和諮詢。因為有兩項非隨機的研究發現：在精緻的習慣性流產門診做密切監測和心理支持，可以改善未來懷孕的預後。
自體免疫因子
人類白血球組織抗原分型、胚胎毒殺因子、蛻膜細胞動力素分布、阻斷或抗父源抗体、HLA-G 多型性、以及其他免疫特性和因子的研究，並無一致的結果。且所提出的免疫調節治療無法證明有效，例如，統合分析顯示使用父源白血球免疫療法並無助益，且靜脈注射免疫球蛋白也是無用的，因此並不建議使用。
生活型態、環境和職業因素
抽煙對滋養細胞功能有不良之影響，被認為會增加偶發性流產之風險。肥胖也會增加自然懷孕習慣性流產的危險。其他生活習慣，例如使用古柯鹼、酗酒（每星期喝3 到5 次）和喝咖啡（每天超過3 杯）也會增加流產的機率。
不明原因習慣性流產
• 50% 到75% 習慣性流產的夫婦沒有明顯的不良因子。這些病人我們要對其強調：依母方年紀和流產胎次不同，其未
來成功懷孕的機會是蠻大的（超過50% 到60%）。
結論：
• 絕大多數的流產是偶發性的，且來自遺傳因素，主要與母方年紀有關。
• 習慣性流產定義為兩次或兩次以上的臨床懷孕失敗。
• 高達50% 的習慣性流產並無明確的原因。
建議：
有兩次連續的臨床流產就要開始評估。這些評估包括：
1. 夫妻雙方染色體分析。
2. 篩選狼瘡抗凝血因子、抗心磷脂抗體和β2- 醣蛋白I 抗體。
3. 子宮生理食鹽水超音波、輸卵管攝影或子宮鏡。
4. 篩選甲狀腺或泌乳素異常。
5. 胚胎染色體檢查對未來懷孕的規劃是有用的。
6. 若有持續中效價到高效價的抗磷脂抗體，可以合併使用預防性劑量的傳統（unfractionate）肝素和低劑量的阿斯匹靈。
7. 需提供心理諮商和支持給這些夫妻。 |
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