壹、原發性卵巢功能不全定義

若女性於40歲以前就停經或出現高促性腺激素以及生殖腺功能低下 (hypergonadotropic hypogonadism) ，即可稱為原發性卵巢功能不全 (primary ovarian insufficiency, 簡稱POI) 。發生率約為1%，因不同種族，發生率不同。

貳、臨床表現

POI臨床表現包含月經失調(無月經或月經過少)，此外，病人可能因為體內雌激素濃度過低，導致類似更年期的症狀，包括：熱潮紅、陰道乾澀、盜汗、失眠及心情低落…等，但是值得注意的是約有50-70%自發性 POI的患者，仍然會出現間歇性排卵，所以POI的患者仍有5-10%的機率自然懷孕，也因此無月經、更年期症狀並非POI診斷的必要條件。

參、診斷

雖然目前缺乏確切診斷POI的標準，但專家共識的診斷標準如下：

（一）無月經或月經過少至少4個月（二）兩次(間隔四周以上)血液中FSH濃度大於25IU/I。臨床上，小於40歲若有月經失調或雌激素缺乏症狀，應先排除懷孕後，進一步檢查泌乳激素及甲狀腺功能來排除POI診斷，因無月經就診的女性中，POI的發生率約為2-10%，不可輕忽，應盡可能及早診斷及早治療。

肆、確診後續評估

造成卵巢早衰原因很多，然而，約70%的病人為不明原因POI， 可事先預測的危險因子包含：(一)生活型態，主要為吸菸(二)婦科卵巢手術(三)疾病所需之化學治療、放射線治療。如非上述情況，在診斷為 POI後，可以建議病人檢查以下項目，以釐清POI原因：

（1）染色體/基因分析

所有非醫原性導致的POI都應該做染色體檢查，最常見異常為Turner syndrome，若發現Y chromosome成分，可能導致病人卵巢無功能外，亦會增加性腺腫瘤及男性化的風險，建議卵巢切除。POI病人當中有12~28%為fragile X premutation carrier，建議所有不明原因POI病人將FMR1準突變型檢測當作常規檢查。由於近年基因檢測的技術進步，根據2021年發表在Journal of the Endocrine Society 的文章，顯示藉由次世代定序 ( next generation sequencing , NGS ) ，亦可以檢測18種跟POI相關的基因包括 BMP15, DMC1, EIF2S2, FIGLA, FOXL2, FSHR, GDF9, GPR3, HFM1, LHX8, MSH5, NOBOX, NR5A1, PGRMC1, STAG3, XPNPEP2, BHLB, and FSHB 可供檢測。此外，Autosomal genetic testing 懷疑有特定基因突變者可做抗體檢查，檢查時機為POI原因未明或懷疑和免疫疾病相關，21OH-Ab/ adrenocortical antibodies (ACA) 若呈陽性，應轉介至內分泌科評估腎上腺功能及疾病，若呈陰性，往後除非有臨床症狀，否則不需重複篩檢，TPO-Ab 若呈陽性，建議每年追蹤 TSH。

糖尿病和感染篩檢不需常規檢驗，若病人可能因為內、外科治療而導致POI，在治療前要先對病人做完整諮詢，而吸菸雖然沒有足夠證據支持和POI有因果關係，但可能造成提早停經，所以有POI風險病人建議戒菸。

另外，針對fragile X premutation carrier的年輕女性親屬，建議做fragile X premutation test，並且需針對以下議題做諮詢：

（1）若本身也是帶原者，日後發生POI的風險高，目前並無準確預測 POI的檢查，且沒有有效預防POI的方法。

（2）因應可能POI或提早停經，建議可提早開始生育計畫或轉介生殖醫學醫師做生育保存諮詢。

伍、原發性卵巢功能不全的長期健康照護

未治療的POI會導致平均壽命減少，主要是心血管以及骨質疏鬆相關疾病所導致，因此POI的病人都應該避免吸菸、規律運動及維持適當體重來降低風險。其他長期健康影響如下：

（一）骨骼的健康

POI會導致患者的骨密度降低，長期而言，骨折機率會大幅提高，特別需要注意的是第二性徵還未發育完成的卵巢早衰患者，POI會導致其骨質流失而發育受阻，因此需要儘早介入治療。改善骨骼健康方式包含：（1）健康生活型態：適度運動、避免吸菸、維持健康體重、均衡飲食，尤其需注意鈣和維生素D的補充。

（2）雌激素補充：可以預防骨質疏鬆、降低骨折風險，也可以使尚未發育第二性徵的患者，恢復骨質發育。

DXA在 POI的角色

診斷POI的同時應該安排雙能量X光吸光式測量儀 (Dual energy X-ray absortiomtry, DXA) 進行骨密度檢測，作為日後治療評估依據。但對於青少女的POI患者，是否應該進行 DXA，甚至長期使用雙磷酸鹽類藥物的安全性尚未建立，因此對於青少女的常規監測仍非共識。

（二）心血管系統的健康: 所有患者在診斷同時及往後每年，建議做心血管疾病風險評估，內容包含血壓、體重、吸菸、血糖及膽固醇…等。盡早使用雌激素對病人是有益處的，建議補充至平均自然停經年齡。

（三）其他：POI的患者，在性生活、精神層面及生活品質都可能有負面的影響，需要適時介入調整。

陸、POI 骨鬆風險的防治

POI 的治療以補充賀爾蒙 ( hormone replacement therapy, HRT ) 為主，對於所有的POI患者，只要沒有禁忌症都建議使用HRT到正常停經年齡50-51歲，HRT可以改善低雌激素造成的症狀、增進患者生活品質並維持健康性生活，長期使用可以預防心血管疾病、保護骨骼健康補充、降低中風、失智症及總死亡率。

柒、賀爾蒙療法的禁忌症

冠心症、靜脈栓塞、中風、肝臟疾病發作期、子宮內膜癌高風險群及乳癌病史，原則上乳癌為治療的禁忌症，但BRCA基因突變帶原者若沒有乳癌病史，進行預防性雙側卵巢輸卵管切除術後，可考慮使用賀爾蒙治療。肥胖、高血壓和偏頭痛皆非治療禁忌症，但選擇經皮膚吸收的給藥途徑較佳。

捌、POI的賀爾蒙療法選擇

POI的病人因較為年輕，賀爾蒙的選擇應盡量模擬正常卵巢功能補充雌激素，所需要的雌激素較停經後婦女的賀爾蒙補充為高，以生物同質性的雌二醇 ( 17-βestradiol ) 較佳，一開始建議經皮或經陰道全劑量給予，例如：經皮貼片 ( 100mcg/day ) 或陰道環 ( 100mcg/day ) ，以上給予方式對年輕女性有較低的靜脈血栓和發生膽囊疾病的風險，此外， 對有子宮的病人，除了雌激素外，需加上黃體素來保護子宮內膜增生及病變，建議以天然的微粒化黃體酮為首選 ( micronized progesterone, MP ) ，使用方式為當月的前12天給予，每日200mg，在賀爾蒙開始治療後需定期評估其效果和副作用，但不建議例行性的監測雌二醇濃度，只需調整至減輕更年期症狀，且可維持骨密度的最低劑量即可。若是患者仍有避孕需求，可以使用口服避孕藥作為替代，但口服避孕藥預防骨鬆效果較差，至於雄性素 ( androgen ) 的補充，長期使用可能造成男性化的副作用，目前多數證據不建議補充。

玖、青春期誘導

對於第二性徵尚未發育的女孩，前兩年應模擬青春期成熟過程， 第一階段治療 ( 12-13歲 ) 宜單用低劑量雌激素，每半年至一年調整劑量，約兩年後達到成人劑量，以經皮貼片舉例，使用6.25mcg/d的貼片一週兩次，每半年可以增加6.25mcg/d，直到25mcg/d一週兩次，此階段不需加上黃體素。若較晚診斷或身高非治療的考量，可用較高劑量雌激素治療，經皮膚給藥是較佳的投藥方式，口服避孕藥不適合用來當作青春期誘導治療。給予雌激素兩年後，如果乳房發育完成，則須加上前述提及的週期性黃體素 (Micronized progesterone ,每個月前 12 天給予每日 200mg)，以保護子宮內膜病變。

拾、總結

女性於40歲以前就出現無月經或月經不規則超過四個月，就應該就POI進行相關評估，可利用兩次(間隔四周以上)血液中FSH濃度大於 25IU/I幫助診斷，因早期診斷POI對於病人的心血管疾病及骨質疏鬆症預防有顯著的好處，可減少中風風險及死亡率，亦可改善低雌激素造成的症狀、增進患者生活品質，並維持健康性生活，治療方面以賀爾蒙療法為主，只要沒有絕對禁忌症，都建議POI的病人使用到正常停經年齡50-51歲，使用上建議使用經皮或經陰道的方式給予全劑量雌二醇 ( 17-βestradiol )，可調降至足夠維持減輕更年期症狀，且可維持骨密度的最低劑量即可，如病人有保留子宮，則必須加上黃體素來保護子宮內膜增生及病變。如為第二性徵尚未發育的女孩則需給予青春期誘導治療，以模仿逐漸的青春期成熟。除了賀爾蒙療法之外，適度的運動、健康的飲食、適當的鈣質及維他命D攝取及戒菸，都是維持POI患者骨本很重要的生活模式，此外，生殖能力的提前保存也需要提早給予病人充分的討論及諮詢，讓患者可以有信心及長期正向的態度面對，以期達到最佳的治療成效。

拾壹、參考資料

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