隨著人工生殖知識與科技的日新月異，加上培養液不斷研發創新，試管嬰兒精卵受精後在體外培養的時間也逐漸拉長，從過去的禮物嬰兒(GIFT)發展至目前越來越普遍的''囊胚期胚胎植入''。自1985(Cohen et al., 1985)、1991年(Bolton et al., 1991)''囊胚期胚胎植入''懷孕和活產的報導相繼出來之後，據英國的統計，此作法從2000年的1%持續攀升至2012年的34%，儼然成為流行的趨勢，但這樣的現象是值得被鼓勵的嗎?
為何要延長胚胎體外培養的時間?
1.生理上的同步：一般認為精卵受精後5天，再將胚胎植入子宮腔可達到胚胎與子宮內膜的同步，如同模擬自然懷孕的節奏一般，可得到較高的著床率。但有研究(Kolibianbkis et al., 2002)指出，試管嬰兒取卵前會進行排卵刺激，使得體內雌激素與黃體素飆高進而促進子宮內膜的生長，此時，取卵後3天的子宮內膜環境接近於自然週期排卵後5天。
2.胚胎的選擇：胚胎基因的活化是發生在胚胎分裂8細胞(第3天)時，若未活化，胚胎就不太可能存活或著床，因此延長胚胎在體外培養的時間至囊胚期，就可確定胚胎基因是否活化。但胚胎在體外是否存活，除了以上的因素之外，體外培養的環境條件(如培養液、培養箱、氧氣濃度等)亦是重要影響因素，況且有些胚胎在體外無法培養至囊胚期，並不代表在第3天植入就不會存活或著床，甚至還可能因此浪費了一些可用的胚胎。另外，不論是分裂期胚胎(第2或3天)或囊胚期胚胎都不能保證染色體正常。
3.提高活產率：根據一項隨機對照臨床試驗( RCT)的整合性分析(Glujovsky et al., 2012)結果顯示，植入囊胚期胚胎的活產率顯著較分裂期胚胎來得高(OR=1.40, 95%CI:1.13-1.74)，但其累積活產率(OR=1.58, 95%CI:1.11-2.25)卻是比較低的，其中可能的原因正如前面所說，有些胚胎無法在體外發育到囊胚期，但若在第2或3天分裂期時冷凍，後續亦可能解凍存活植入而懷孕。當然，有人可能質疑，良好的體外培養環境可能會提高囊胚的形成率。
4.胚胎植入前染色體篩檢：目前施行PGS或PGD大都是培養至囊胚期再切片送檢，一般無法在植入前得到結果，所以在切片後先進行冷凍，待結果出來後再配合週期施行植入，越來越多相關RCT證據顯示，植入此類囊胚期胚胎可提高著床率與懷孕率(Forman et al., 2013; Scott et al., 2013; Yang et al., 2012)。
5.延遲胚胎植入：目前選擇性在新鮮週期冷凍所有的胚胎，等後續週期再解凍植入的作法仍有許多的爭議(Maheshwari and Bhattacharya, 2013)，需持續觀察及探討，本文暫且將焦點放在新鮮胚胎的植入上。
懷孕生產的結果
臨床上，胚胎品質優良且預後良好的婦女較傾向培養至囊胚期，一般認為這些患者後續懷孕生產的結果較佳，果真如此嗎?其實不然，根據先前相關的研究結果顯示：植入囊胚期胚胎較之分裂期胚胎的早產率(Dar et al., 2014; Maheshwari et al., 2013)、同卵雙胞胎率(Luke et al., 2014)、胎兒體重過重率(Makinen et al., 2013)、先天異常率(Dar et al., 2014)、男/女性別比(Chang et al., 2009)皆較高，其中原因為何？是否與延長體外培養時間有關？仍有待進一步的探討，可能的解釋是---延長體外培養時間可能會引起胚胎滋養層細胞基因和表徵基因(epigenetic)的改變，造成胎盤形成或著床的異常，進而提高早產的危險性，相關的動物研究結果亦支持此項假說(Rizos et al., 2002)。
圖：''囊胚期胚胎植入''與''分裂期胚胎植入''之利弊得失孰輕孰重
那為何我們仍然繼續延長體外培養的作法呢?
儘管以上的報告較負面，那為何目前許多生殖中心仍然傾向延長體外培養至囊胚期，而且近年來越來越普及?主要的原因是不論專業人員或患者都較看重近期的成效，即'每植入週期的懷孕率'，以及在國家成功率的排名，而單一囊胚期胚胎每次植入的懷孕率較分裂期胚胎來得高。
我們需要改變我們的焦點嗎?
身為臨床專業人員，我們不應將活產率視為計算人工生殖治療成功率的唯一標準，而是要更多著重在一些與母親和胎兒安全有關的結果上，尤其是當證據顯示生產的一些狀況與日後人生中某些疾病的發生有關時。因此，人工生殖治療的終極目標除產下健康的寶寶之外，並且期待能發育為健康的成年人。
相較於自然懷孕，藉由試管嬰兒技術懷孕發生早產的機率較高，加上植入囊胚期胚胎早產的機率亦較高，兩種因素相加乘後，假若再加上較高的同卵雙胞胎率、胎兒過重率和先天異常率等等，未來世代的健康值得我們注意。
雖然我們儘量拉長胚胎體外培養的時間，希望能從中挑選最好的胚胎，但目前仍無精確可靠的方法，有些看起來不怎麼優或者無法在體外發育至囊胚期的胚胎還是有可能懷孕，所以對於胚胎數目不多的婦女，延長體外培養的時間可能造成無胚胎可植入或無胚胎可冷凍的窘境，對此，我們仍需其他配套措施。
應如何改變現況?
1.試管嬰兒成功率的報導方式應予以修正：身為專業人員，我們有義務確保我們所呈現出來數據的效益是與我們治療的目標相符合的，即促進母親的安全與嬰兒的健康，這樣的結果也許無法立即呈現其果效，但長期而言是有較佳的意義。比如目前較偏向看每週期的活產率，顯然有些過時，而累積健康活產率應是目前最能反映出兼具治療利弊得失的算法。
2.認知上的修正：目前並無資料顯示患者對於植入囊胚期或分裂期胚胎的偏好，建議應進行研究探討不孕夫婦們對於治療結果的價值觀，是比較著重短期的成效(較高的活產率/每新鮮植入週期)或者較長期的效益(較高的累積活產率/每次取卵、較少母親和胎兒合併症)。需要有計畫性且多面向的策略來教導臨床人員和病患，以改變目前流行的作法，雖然可能並不容易，但過去也有類似的例子，如單胚胎植入的倡導。
3.進行長期追蹤研究：囊胚期胚胎植入後順利懷孕活產的小孩最大的目前約20歲，雖然已有以上一些較負面的生產相關資料，但與分裂期胚胎植入之長期影響的比較仍有待進一步的探討。
4.研發更可靠篩選第3天胚胎的方式：如何篩選分裂3天的胚胎仍有待進一步研發，以便能提高每次取卵的累積懷孕率並降低早產率。
結 論
''囊胚期胚胎植入''目前成為國內外大多數生殖中心的治療策略選擇，除希望達到健康單胞胎活產，同時將多胞胎率及相關合併症減到最低，並仍維持相當的懷孕率。相較於''分裂期單胚胎植入''，''囊胚期單胚胎植入''可兼顧以上的目的，但正如前述，雖可得到較高的活產率，最終累積活產率卻較分裂期胚胎植入低和較高的早產率、同卵雙胞胎率、胎兒過重率、先天異常率等。
儘管前述的一些負面的生產結果，可能由於延長體外培養影響胚胎表徵基因的表現，但目前現有的資訊仍顯薄弱，尚不足以推翻此項作法，但至少是時候來重新審思其適切性，後續亦需較大型的RCT，比較第3天和第5天胚胎植入後的結果，並納入優秀且經驗豐富的實驗室團隊參與和進行更長期的追蹤調查，以便提供更具結論性的證據。
除了臨床結果外，各國成功率的計算報導方式也會影響臨床作法的選擇，人工生殖治療除希望短期內幫助不孕夫婦成功懷孕活產，也希望在合理的醫療花費下得到較高的累積效益，並且期待順利活產的寶寶日後能成長為健康的成人。身為臨床醫療人員，有義務儘可能減低人工生殖治療可能帶來的合併症，並確保未來世代長期的健康。
(摘譯自Should we be promoting embryo transfer at blastocyst stage? Reproductive Biomedicine Online(2016) 32, 142-146)
