Ulipristal acetate 可取代肌瘤切除術嗎?

李耀泰1 陳福民2 沈仁達3 郭宗正1
1 台南郭綜合醫院 婦產部
2 台北中山醫院 婦產科
3 舊金山加州太平洋醫學中心 婦癌科

以手術來治療有症狀的子宮肌瘤患者是當前的主要手段，在已完成生育者，可考慮行全子宮切除術，如尚未生育或希望保留子宮者，則考慮行肌瘤切除術。如以藥物來治療， 美國食品與藥物管理局（FDA）通過，可予以性激素釋放荷爾蒙類似劑（GnRHa）。但GnRHa 費用昂貴，且有停經後症狀及骨質疏鬆症等副作用，因此尋找一種有效、便宜、少副作用的藥物來治療子宮肌瘤，便顯重要。最近有研究認為，ulipristal acetate（Esmya®）可取代部分子宮或肌瘤切除手術，亦可作為手術前縮小肌瘤之藥物，甚至成為第一線治療藥物。今特回顧文獻，以供同仁參考。

Ulipristal acetate 治療肌瘤的機轉

Ulipristal acetate 為合成的選擇性黃體素接受器調節藥物（selective progesterone receptor modulator, SPRM），口服吸收很快，與人類黃體素接受器有很高的親和力，會干擾黃體素功用，但對雌激素或礦質腎上皮質素接受器，則缺乏親合力
長久已知， 雌激素（estrogen） 會影響肌瘤的生長， 而近期的研究認為， 黃體素（progesterone）和黃體素接受器（progesterone-receptor, PR）對肌瘤的生長亦有重要影響。

黃體素影響肌瘤生長的機轉有：

(1) 促使上皮生長因子（epidermal growth factor, EGF） 和Bcl-2 基因二者向上調節（up regulate）來增強生長。此二者越多，肌瘤長得越大。(2) 促使腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor gene, TNF）向下調節（down regulate）來增強生長。
Ulipristal acetate 能干擾黃體素作用，乃因可以切斷caspase-3 的顯示，使Bcl-2 顯示減少，肌瘤細胞便會自然凋亡。同時，ulipristal acetate 會向下調節血管生長因子，如減少血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）及其接受器，抑制新血管產生和細胞增殖，減少肌瘤細胞之存活，但不影響正常肌肉層的細胞。此外，ulipristal acetate 可增加基質金屬蛋白酶（metalloproteinase）的顯示，減少細胞外膠原蛋白（collagen），使肌瘤組織的完整性受損。

此外，Horak等報告有肌瘤的婦女予以口服ulipristal acetate 5 mg（n=6）和10 mg（n=5）， 共12 週，與使用GnRHa（n=17）及沒有使用荷爾蒙治療的控制組（n=10）做比較。在接受子宮肌瘤或子宮切除後的肌瘤組織中，發現ulipristal acetate 組的組織自然凋亡較GnRHa 組為多（p=0.01）。自然凋亡指數（apoptotic index, HI）在ulipristal acetate 組、GnRHa 組、控制組分別為158.9、27.5、2.0。而ulipristal acetate 組中，無論是用5 或10 mg，並無統計上差異。

使用ulipristal acetate 後肌瘤內的血管會減少，也可能是肌瘤長期縮小的原因。2015 年， Czuczmar 等報告17 位停經前子宮肌層內（intramural）肌瘤婦女，每天予以口服ulipristal acetate 5 mg，3 個月後，經3 維能量都卜勒超音波測量發現，腫瘤體積平均減少48.1%，且血管指數（vascularization index, VI）、血管流動指數（vascularization flow index, VFI）、流動指數（flow index, FI）均獲得改善，分別減少為51.5%、62.5%、30.9%。

Ulipristal acetate 亦能作用在下視丘- 腦下垂體- 卵巢軸，它可抑制或延遲排卵，造成無月經症，但不改變黃體荷爾蒙（LH）和濾泡荷爾蒙（FSH）的量，雌激素在濾泡形成中期有60-150 pg/mL，故少有雌激素缺乏的症狀。無月經症是因ulipristal acetate 作用在子宮內膜的荷爾蒙接受器所產生。由於這些特性，ulipristal acetate 可以選擇來治療子宮肌瘤和其症狀。

Ulipristal acetate 治療肌瘤效果

臨床上，ulipristal acetate 治療肌瘤的效果主要根據PEARL（Ulipristal acetate, Efficacy Assessment in Ruduction of Symptoms Due to Uterine Leiomyomata）的四篇研究：
(1) PEARL 1：主要為將ulipristal acetate 與安慰劑比較治療肌瘤的效果。2012 年，Donnez 等採以前的研究報告，使用較低劑量之ulipristal acetate 5 mg 和10 mg 來治療手術前子宮肌瘤的情形。在95 位年齡18-50 歲、有症狀的子宮肌瘤（包括嚴重子宮出血）的婦女， 肌瘤大小≦懷孕16 週，最少有1 顆肌瘤>3 cm、但無超過10 cm，每天口服ulipristal acetate 5 mg，與94 位相同條件的婦女，從月經來的第4 天起，每天口服10 mg，與48 位相同條件的婦女但每天口服安慰劑做比較，共13 週，所有患者每天皆補充鐵 80 mg （ferrous sulfate 256.3 mg）。子宮肌瘤大小以磁振造影（MRI）來評估。在出血方面， 使用ulipristal acetate 5 mg 組有91 ％ 得到控制（ 每個月pictorial blood-loss assessment chart, PBAC 分數<75，其分數由0 至>500 mL，100 分相當於出血80 mL，40 0 分相當出血300 mL，或用80 塊棉墊），在10 mg 組有92% 得到控制，安慰劑組只有19% 得到控制；三組的無月經比率分別為73%、82%、6%，口服ulipristal acetate 5 或10 mg 後， 75% 的婦女在使用8 天後便無出血，而安慰劑組僅為6%；肌瘤大小的減少，三組分別平均為-21%、-12%、+3%（5mg ulipristal acetate 組與安慰劑組之p=0.002，10 mg 組與安慰劑組之p=0.006）。部份藥物組婦女在研究結束後切除子宮，病理皆屬良性子宮內膜改變，而沒有切除子宮的患者，在第26 和38 週時以MRI 檢查，肌瘤的縮小約可維持6 個月，同時發現在38 週（結束治療後6 個月）時，子宮內膜由良性改變皆恢復正常。而在ulipristal acetate 10 mg 組和安慰劑組各有1 位出現嚴重子宮出血。藥物的副作用多為頭痛、乳房痛、腹痛、發燒、高膽固醇、甲狀腺功能低下、便祕、頭暈，但未比安慰劑組高。結論認為：使用ulipristal acetate 13 週後，可以快速、有效控制子宮出血， 並減少子宮肌瘤的大小。而ulipristal acetate 產生高比例的無月經，理論上也可以減少經痛和月經來臨時的相關症狀。

(2) PEARL 2：為比較使用ulipristal acetate 和leuprolide acetate 治療子宮肌瘤的效果和耐受力。在97 位18-50 歲、有症狀併多量出血（但不一定有貧血）的子宮肌瘤婦女，每天口服ulipristal acetate 5 mg，另有103 位相同症狀的婦女每天口服ulipristal acetate 10 mg，共13 週，與101 位相同症狀的婦女，每個月肌肉注射leuprolide acetate 3.75 mg 共~24個月做比較。主要是欲證明ulipristal acetate 在減少子宮出血不比leuprolide acetate 差， 其次為停經、血紅素、Ht、ferritin 值、改善疼痛和生活品質等。結果能成功控制出血， 在ulipristal acetate 5 mg 組有90%，在ulipristal acetate 10 mg 有98%，在leuprolide 組有89%，三組的效果均佳；治療後至無出血的時間，三組分別平均為7 天、5 天、21 天； 在第13 週時，其中最大的3 個肌瘤平均縮小程度，在ulipristal acetate 5 mg 組有36%， 在ulipristal acetate 10 mg組有42%，在leuprolide acetate組有53%。至於子宮體積的縮小， leuprolide acetate 組優於ulipristal acetate 組（47% vs 20-22%）。但肌瘤縮小的維持時間， 在ulipristal acetate 組至少有6 個月，在leuprolide acetate 組6 個月後大部分會恢復原來之大小。三組止痛效果相近，疼痛分數減少分別為-5.0、-6.0、-5.5。出現中度嚴重熱潮紅，在三組分別為11%、10%、40%（全部ulipristal acetate 組與leuprolide acetate 組之p ＜ 0.001）。結論認為：口服使用ulipristal acetate 5 mg 和10 mg，來控制子宮肌瘤的出血， 與肌肉注射leuprolide acetate 做比較，其效果相近，但熱潮紅則呈有意義的減少。

(3) PEARL 3：乃評估每日口服ulipristal acetate 10 mg 的長期間斷性使用效果。2014 年， Donnez 等報告子宮肌瘤婦女，在月經第4 天開始，予以口服ulipristal acetate 10 mg，共三個月，然後再將其分成兩組：一組口服黃體素norethisterone acetate 10 mg、另一組口服安慰劑。然後經2 次月經後（約2 個月），循環一次相同療程，共4 療程，歷時18 個月。結果無月經症皆出現在ulipristal acetate 使用<4 天內，分別在4 個療程中依次為79%（course 1, n=209）、89%（course 2, n=132）、88%（course 3, n=119）、90%（course 4, n=107）；而平均減少的肌瘤體積分別為45%、63%、67%、72%。治療期間的202 次子宮內膜切片均為良性，無子宮內膜增生，副作用輕微可被接受。初步結果認為，長期使用ulipristal acetate 的效果不錯，值得繼續追蹤探討。
(4) PEARL 4：乃評估ulipristal acetate 5 mg 和10 mg，二次療程治療有症狀肌瘤的效果。2015 年，Donnez 等報告報告子宮肌瘤婦女，在月經第4 天開始，予以口服ulipristal acetate 5 mg（n=228）和10 mg（n=223），共三個月，然後經2 次月經，再循環一次相同療程，共2 療程。結果全部患者在2 療程能控制出血>80%；而平均減少的腫瘤體積分別在5 mg 組為54%、在10 mg 組為58%；兩組的疼痛和生活品質均獲改善，大多數患者都可接受治療，只有5% 因副作用而停止。結論認為：ulipristal acetate 5 mg 或10 mg 均可有效控制肌瘤出血，減少肌瘤體積與疼痛，提升生活品質。

12 個月追蹤效果

2014 年，Wozniak 等研究分析56 位子宮肌瘤婦女，每天予以口服ulipristal acetate 5 mg，共三個月，肌瘤體積由平均216 cm2 減少至117.6 cm2（平均減少了45.6%）；血紅素由平均10.1 g/dL 增加至12.6 g/dL。有許多患者後來有接受手術或失去聯絡，最後有9 位在12 個月時的檢查發現，肌瘤體積仍有平均減少43.9％，顯示ulipristal acetate 5 mg 口服3 個月後，仍可維持作用長達9 個月。

Ulipristal acetate 與懷孕

2014 年，Luyckx 等研究報告PEARL 2 和PEARL 3 試驗的52 位子宮肌瘤患者，21 位希望能保有生育能力，其中19 位在ulipristal acetate 治療後又接受肌瘤切除術，另2 位未接受手術。該2 位未接受手術者後來懷孕成功，且子宮肌瘤體積有明顯縮小和子宮腔沒有變形。結果是：共有15 位（70%）患者成功懷孕18 次，12 位順利產下13 名嬰兒；另有6 次（33%）的早期流產，包括3 位為嬰兒試管（IVF）、3 位為高齡產婦（平均38 歲），均屬流產高風險者。在肌瘤治療結束後至懷孕所需時間，平均約10 個月。有接受手術的患者會希望多等待3 個月，以避免子宮內疤痕殘留，影響懷孕。而12 位的產婦中，可能因曾有肌瘤手術、子癲前症或胎兒情況需要，有11 位採剖腹生產，多數嬰兒均為健康，僅1 位有異位性（ectopic）腎臟，但新生兒醫師認為與ulipristal acetate 無關。該報告中，所有產婦在懷孕或產後均未發生任何併發症，且懷孕過程肌瘤未再增大，可能是ulipristal acetate 使腫瘤細胞自然凋亡所致。結論是：子宮肌瘤患者經治療後，是有助且適合懷孕的。

另外，2014 年Monleon 等亦報告1 位37 歲婦女，8 個月前曾接受剖腹取出7 顆肌瘤， 但仍有多顆肌瘤（21-25 mm）存在，之後每天予以口服ulipristal acetate 5 mg，共13 週，檢查發現肌瘤有縮小，子宮腔正常。3 個月後該婦人成功懷孕，在34 週時因早產和前有肌瘤手術疤痕而接受剖腹產，順利生下一體重2432 g 的健康女嬰。

副作用

在PEARL 1 試驗中，ulipristal acetate 的副作用約有50%，與使用安慰劑的比率相近， 多為頭痛、不適、乳房壓痛；但在PEARL 4 試驗中，第二療程副作用減少。在PEARL 2 試~ 驗中，任何副作用復發近80%，但leuprolide 組則超過80%。
在PEARL 2 研究中，副作用著重在熱潮紅上，在第13 週，ulipristal acetate 組中度至嚴重度的熱潮紅發生率為11%，較leuprolide 組的40% 為低。
至於嚴重副作用，在PEARL 1 研究中，ulipristal acetate 組發生率有2%，安慰劑組則有6%；在PEARL 2 研究中，ulipristal acetate 5、10 mg 和leuprolide 等三組的發生率分別為8%、5%、6%。

子宮內膜影響

Ulipristal acetate 主要用在停經前婦女，是否會造成子宮內膜增生或癌症？治療後經子宮內膜切片，並未發現惡性或惡性前兆的改變。有些子宮內膜切片正常或其它良性無法分類改變，稱PAECs（progesterone receptor modulators-associated endometrial changes），可能因雌激素減少或黃體素刺激所產生。在PEARL 1、2 的試驗中，以超音波測量子宮內膜厚度>16 mm 時，在開始時有3-5%，在ulipristal acetate 使用3 個月後為10-15%，但在17 週時此現象會自然消失。在重覆使用ulipristal acetate，亦無子宮內膜癌前或癌症的出現。

乳房影響

2012 年，Communal 的乳房細胞株研究報告中，ulipristal acetate 並未對正常乳房組織有不良的影響。2000 年，Klijn 等曾認為，可使用黃體素結抗劑（antagonists）和黃體素接受器調節劑來治療乳癌。日後可待更多的研究結果，加以證實。

結論

過去，子宮肌瘤多以手術切除為主要治療方法，但最近SPRM 的出現，尤其是ulipristal acetate 能有效改善出血、縮小肌瘤體積，且為長期功效，主要係因它可使腫瘤細胞自然凋亡、消失，不像GnRHa 僅是使肌瘤細胞分裂減少，故前者有治療的實效而長久維持。另外，它少有雌激素缺乏的症狀產生，懷孕也不會使肌瘤增大，子宮內膜亦無改變。初步認為，ulip-ristal acetate 可作為手術前肌瘤的縮小和取代部分手術治療，適當劑量為5 mg，但尚待更長時間的追蹤、對身體各器官的影響、與不同年齡使用的差異性等研究。

(摘錄自臺灣婦產科醫學會會訊 2015:12: 230)

參考文獻
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