clomiphene citrate (CC) 最早是被用來當成治療無排卵性不孕症的藥物，隨著對多囊性卵巢症候群(PCOS)和女性無排卵有更多的瞭解，一些對CC 無反應的輔助療法也應運而生。此外，CC也用來治療不明原因不孕症。本文主要介紹CC相關之藥理學、作用模式、適應症、使用前評估、標準療法、替代療法、輔助療法、使用時的監測、可能的副作用、風險與合併症等。
1.藥理學
化學上，CC 是一種 nonsteroidal triphe-nylethylene衍生物，本身具有estrogenic agonist與antagonist的特性。一般來說，estrogenic agonist 的特性只有在estrogen濃度極低時才會表現出來，否則都是以competitive estrogen antagonist 來表現。Clomiphene citrate是經由肝臟代謝並由糞便排出。雖然殘餘部份會在體內存留很久，但大約85%的劑量會在6天內排出。目前所製造的CC含有兩種成分，包括enclomiphene 及zuclomiphene，以3:2的比例混合。Enclomiphene 是相對較有誘導排卵效用的部分，服藥後血清濃度迅速上升，之後代謝也很快；而Zuclomiphene則是相對較沒有效用的部分，不過代謝較慢，可能超過一個月，也可能延續到下一個週期。
2.作用模式
CC的結構和 estrogen 相近，因此可以和estrogen receptors(ER)結合。不過不同於estrogen，CC和nuclear ER結合時間較長，並藉由影響ER再補充的過程，進而耗盡 ER。而主要的作用則是在hypothalamic level， 耗盡hypothalamic ER以降低estrogen負廻饋，增加 下視丘 GnRH 的分泌而刺激腦下垂體分泌gonadotropin，進而促使卵巢卵泡發育。對於有排卵的女性，使用CC 會增加GnRH脈動的頻率；而無排卵的女性，如PCOS患者，GnRH 脈動的頻率已是異常的高了，使用CC會增加GnRH 脈動的強度而非頻率。使用CC時，LH和FSH的濃度都會上升，一直到停藥。一般來說，在服藥完畢後5–12天會出現LH surge。
3.適應症
無排卵性不孕症：無排卵可能是由於PCOS、肥胖、飲食失調相關之下視丘功能障礙、暴瘦、運動過量、壓力過大、高泌乳激素血症、腦下垂體腫瘤、甲狀腺異常等，不過直接的原因並不清楚。CC 是大多數無排卵或少排卵女性第一線的選擇。 由於CC作用的原理，對於hypergonadotropic hypogonadism 引起的無排卵是沒有效用的 ，但對於其他內分泌原因造成的不排卵，如糖尿病、甲狀腺異常、高泌乳激素血症、或先天性腎上腺增生，則應先處理這些問題，這些問題處理後若仍無排卵，才考慮使用CC。至於常被提到的'黃體期異常'，雖然目前診斷標準尚不確切，但CC也已被用來作為治療。
不明原因不孕症：針對不明原因不孕的夫婦，使用'CC+自然行房'似乎並沒有比'順其自然'有較好的結果。在一項納入387位女性，平均年齡32歲的前瞻性隨機試驗(Bhattacharya, 2008)發現 : 由於研究中使用CC者若卵泡在3顆(含)以上即被排除，結果懷孕率以CC組較低，而活產率(CC vs. 順其自然 ：14% vs. 17% )和達到活產的時間上兩組之間並無顯著差異。因此，針對不明原因不孕的夫婦，使用CC是不被鼓勵的。
至於使用'CC+IUI'似乎就比'順其自然'有較多的好處，有一項含67 位不明原因不孕女性的研究(Deaton, 1990)，比較'CC+IUI'及'順其自然'，經8個週期後，兩組每週期平均懷孕率分別為9.5% vs. 3.3%。而在最近一項含475位不明原因不孕女性的研究(Reindollar, 2010)也發現，使用3個週期的'CC+IUI'可得到7.6% 持續懷孕率或活產率。所以針對不明原因不孕的夫婦在進行更積極的治療之前，應先建議給于3個週期的'CC+IUI'療程。
4.使用排卵藥前的評估
排卵異常可由月經史、黃體期血清黃體素濃度、監測尿液中pregnanediol glucuronide的排出、或陰道超音波檢查得知。 一但女性被診斷為無排卵性不孕，詳細的內科病史及生理檢查則必須加以注意，藉以發現是否潛在其他內分泌或代謝疾病。甲狀腺功能低下和高泌乳素血症的篩檢一定要做，因為這兩種疾病的治療對於排卵遠比CC有效。若有多毛症則必須檢測17a- hydroxyprogesterone濃度，以排除非典型先天性腎上腺增生 (NCAH)。若有男性化象徵，則必須檢測testosterone及dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS)濃度，以排除卵巢或腎上腺androgen-producing tumors。對於任何年紀的無月經女性，都要評估其卵巢功能，而肥胖(BMI >30 kg/m2)的PCOS女性，要做醣耐受不良 (IGT) 或糖尿病的篩檢。當合併有嚴重精蟲、子宮、或輸卵管因素時，使用CC 則幫助不大。曾有骨盆腔發炎、手術、或輸卵管積水等病史的女性，建議接受子宮輸卵管攝影檢查。總之，對於年紀較大(>35歲)的女性應儘早進行評估，以免在生殖能力消失後進行無效的醫療。
5.排卵藥使用方式
標準療法：CC的使用，一般在月經第2-5天開始給予，通常連續使用5天。不論從哪一天開始，其排卵率、懷孕率、 及懷孕結果皆相近。雖然一般藥物的使用和體重有關，但是CC的使用和體重並沒有可靠的數據可引用，通常靠經驗來使用，從每天50 mg增加至250 mg。不過經美國食品藥物管理局證實，每天超過100 mg並不會增加懷孕率，而對於瘦小或反應較強容易產生卵巢水腫的女性，低劑量(如毎天12.5-25 mg)的使用是值得一試的。52%的女性每天服用50 mg會有反應，沒有反應的則可逐步增加劑量(每次增加50 mg)，各劑量的反應率如下: 100 mg為22%，150 mg為12%，200 mg為7%，250 mg為5%，針對BMI 較高的女性則可能需要較高的劑量。
無排卵女性使用不同劑量CC(每天50 mg vs. 100 mg vs. 150 mg)之3個月累積懷孕率分別為 : 50% vs. 45% vs. 33%；而6個月累積懷孕率為62% vs. 66% vs. 38%。無排卵且不孕2年以上的肥胖女性成功率是相對比較低的，如BMI >35 kg/m2的女性活產率 是16%，而BMI <30 kg/m2的女性活產率則為28%。
通常使用CC懷孕大部分發生在前3-6個週期，累積懷孕率可達55%–73%，但通常不建議持續使用超過6個週期。
6.替代療法
對於某些對傳統5天CC療程無反應的女性，沒有研究顯示給與7-8天的CC會有較好的效果。針對這類病人最近有一種'stair-step’ protocol被建議使用，這種protocol是在使用傳統CC療程中，當月經第14-21天發現沒有排卵反應時，不像傳統療程給與黃體素誘使月經來再重新開始，而是直接再給予更高劑量的CC，這種方法較傳統方法可更快達到排卵的效果， 而在濾泡期給與CC也比傳統時期給與有較高的懷孕率。
7.輔助療法
當女性被證實對CC沒反應時，在採取更積極治療前，可合併使用其他輔助藥物，也許可以達到排卵的效果，而這些輔助藥物的使用，需以病人的病史為依規，另外也要考慮到病人的年齡、目的、可用的資源、和病人對危險的耐受性等。
1. 'CC+Metformin'：PCO的女性可能會對CC+ Metformin有反應，雖然有研究指出加Metformin並沒有比單純用CC有較高的活產率，但也有研究指出加Metformin會促使對CC沒反應者產生排卵的現象，進而提高懷孕率。 所以那些對CC沒反應或沒有立刻想要懷孕的肥胖女性，可考慮合併Metformin和飲食控制再加上運動，以減輕體重。
2. 'CC+Glucocorticoids'：有研究發現對於無排卵女性，合併使用'CC+Glucocorticoids' (Dexamethasone 每天0.5 mg)相較於單純使用CC者，不論在排卵率或懷孕率都顯著較高，尤其是血清DHEAS濃度�d 200 �慊/dL者更為明顯。 另有研究顯示DHEAS血清濃度正常且對CC無反應的無排卵女性，在週期的第3-12天添加dexamethasone，相較於單純使用CC者，排卵率(75-88% vs. 15-20%)和懷孕率(40% vs. 5%)都有大幅度的提升。此方式可持續3-6個週期直到懷孕，若仍未懷孕則應立即停用，且Glucocorticoids方式有相當的風險及副作用，使用前應事先告知患者。
3. 'CC+Gonadotropins'：對於CC沒有反應的無排卵或不明原因不孕女性，可嚐試在使用CC後，追加注射hMG或 FSH針劑，從較低劑量開始 (75–150 IU)，共注射3天。有些研究顯示CC+Gonadotropins 和單純使用Gonadotropins 懷孕率相近，但使用CC+Gonadotropins可減少Gonadotropins的劑量，進而降低相關的費用。對於CC沒反應的無排卵女性，通常對Gonadotropins低劑量即有很好的反應。不過目的是有排卵，而不是誘導大量的卵泡，因為誘導出大量卵泡，除進行試管嬰兒療程外，對於其他一般的治療並沒有較大的幫助。
8.排卵藥無效時之替代療法
包含使用aromatase inhibitors、 tamoxifen、insulin-sensitizing agents、ovarian drilling、gonadotropins、及試管嬰兒療程等。
9.使用排卵藥時的監測
客觀的排卵偵測是治療成功的關鍵，針對不明原因不孕患者進行人工受孕時，有助於安排最佳的施行時間。偵測的方法包括：排卵試紙(LH kits)、超音波、測量血中 E2、LH、progesterone濃度，另外也可以注射hCG 誘發排卵來確定人工受孕的時間，注射hCG 誘發排卵應是施行人工受孕最好的方法，而LH偵測通常是較困難且不可靠的。當主要濾泡的大小達到23-28 mm時，進行人工受孕可以得到最高的懷孕率。以往認為若有卵巢水腫或卵巢過大情況，則需考慮延後療程，但過去累積的經驗顯示，這些常規的卵巢檢查，以及因有卵巢水腫或卵巢過大而延後治療，並非必需，只要隨時注意其反應以及必需的替代治療便可。
10.使用排卵藥時的副作用
一般病人對於CC的適應性都還不錯，某些副作用還蠻常見的，但很少持續或嚴重到無法用滿5天療程或影嚮到下個週期的使用。通常情緒浮動是最常見的副作用，約佔64-78%，而熱潮紅則約佔10%，這些不適在停藥後便會很快消失。其他如視力方面的障礙則較少見(<2%)，包括視力模糊、複視、盲點、畏光等，不過這些都是可回復的。不過一旦有發生視力障礙，就應該考慮停藥或使用其他方式誘導排卵。另外一些少見特定的副作用包括乳房漲痛、骨盆不適、噁心等，大概佔2-5%。
11.風險與併發症
1. 多胞胎妊娠：發育多顆卵泡是服用CC之後常見的現象, 針對無排卵的女性，多胞胎的發生率約増至 8%，而不明原因不孕的女性則約為2.6%–7.4%。在這些多胞胎中，大多數為雙胞胎，至於三胞胎(含)以上則較少見，發生率為0.08%–1.1%。
2. 先天缺陷：沒有任何証據顯示使用排卵藥會增加胎兒先天缺陷的機率。
3. 流產：早先的研究認為使用CC懷孕的流產率比自然懷孕高，不過較近期的研究則認為不論是無排卵性或不明原因不孕的患者使用CC懷孕都不會比自然懷孕有較高的流產率。
4. 卵巢過度反應症候群(OHSS)：使用CC發生OHSS的機率因各研究對於OHSS的定義不同難有定論。不過使用 CC發生輕度OHSS是較常見的，但是重度則少見。
5. 卵巢癌：之前有2個流行病學的研究指出女性暴露在不同的誘導排卵藥物，其中包括排卵藥，統計上會增加卵巢癌的機會，但後續的一些研究並沒有辦法去証實這一個發現。在一項含8個case-control studies 的統合研究指出不論是助孕葯物的使用或是使用超過12個月都未顯示與卵巢癌發生有關。不過患者如有任何相關的疑慮，都應給予詳盡的告知---目前排卵藥物和卵巢癌之間並沒有任何因果關係被建立，所以在臨床上的使用仍未改變。
摘 要
1. 對於大多數無排卵性不孕症的女性，CC是一種蠻有效的第一線用藥。
2. 對於不明原因不孕夫妻，使用'CC+IUI'治療會比 '順其自然'有較高的懷孕率。
3. 使用CC 治療的副作用一般是輕微的，大多數病人都可以忍受，而主要的風險是多胞胎妊娠，不過一般發生率約小於10%。
總 結
1. 使用3-4次成功誘導排卵但仍無法懷孕時，必需要再評估其他造成不孕的原因，特別是年紀大於35歲的女性。
2. 單獨使用CC失敗後，合併使用其他葯物(metformin、glucocorticoids、和exogenous gonadotropins) 可能會有不錯的效果。
3. CC的使用一定要有監測的機制，包括月經週期、 血中P4值、尿液LH excretion等，以確認誘導排卵的效果。所選用的監測方式，則應依不同病人的需求選擇。
